L'objectif principal de tout ingénieur en bioprocédés est de minimiser les changements physiologiques dans les produits biopharmaceutiques en contrôlant le processus de production. Les entreprises biopharmaceutiques utilisent souvent une variété de procédures cGMP pour contrôler la stabilité moléculaire tout au long du traitement du produit. La cryoconservation peut prolonger la durée de conservation d'un produit pharmaceutique à l'étape du stockage, parfois indéfiniment. Cependant, l'efficacité continue dépend de la façon dont les produits sont congelés et décongelés.
Risques pour les attributs de qualité des produits biopharmaceutiques (AQP) pendant la congélation et la décongélation
Les sciences biologiques à la pointe des industries des sciences de la vie, de la biopharmacie et de la biotechnologie sont souvent enracinées dans les attributs physiques de la biologie cellulaire, où la température de recristallisation de l'eau à -120°C est une mesure cruciale. Ici, la viabilité d'une cellule de mammifère dépend du maintien de l'intégrité de la paroi cellulaire au cours du traitement, de la descente en température, du stockage à long terme et de la décongélation.
Une bonne préparation des cellules est essentielle pour assurer leur viabilité à toutes les phases du processus. Des agents de suspension tels que le glycérol ou le diméthylsulfoxyde (DMSO) sont utilisés pour empêcher la formation de cristaux de glace microscopiques, à l'extérieur ou à l'intérieur de la cellule. La formation de tels cristaux peut compromettre la paroi cellulaire et entraîner la lyse de la cellule, détruisant ainsi la cellule ou le produit qu'elle est censée produire.
Congélation incontrôlée des médicaments et produits thérapeutiques biopharmaceutiques
Les produits ou substances médicamenteux sont généralement stockés et décongelés à l'aide d'un processus de congélation à vitesse contrôlée ou d'un processus de congélation à vitesse non contrôlée. Pour s'assurer que la dégradation du produit est stoppée afin que la durée de conservation soit prolongée de manière adéquate pour le stockage à long terme et pour empêcher la déstabilisation des molécules du produit pharmaceutique, les échantillons doivent atteindre la température de transition vitreuse (Tg′) de la protéine grâce à un taux de refroidissement contrôlé.1
Même avec des procédures standard ou des contrôles limités, la congélation et la décongélation incontrôlées de substances médicamenteuses produisent des résultats qui ne sont pas extensibles ou reproductibles. Un taux de congélation incontrôlé peut également créer des facteurs de stress tels que des changements de pH et une dénaturation par le froid qui ont un impact sur l'AQP des produits biopharmaceutiques. Seule une congélation lente et contrôlée et une décongélation progressive des produits pharmaceutiques et thérapeutiques biopharmaceutiques permettent d'obtenir des résultats cohérents et optimisés.
Maintien de l'intégrité des échantillons grâce à la congélation et à la décongélation à débit contrôlé
La cellule elle-même est au centre de la plupart des recherches et développements en sciences de la vie basés sur la culture de cellules de mammifères. Bien que les attributs biologiques soient endémiques à la cellule, qu'elle soit artificielle ou naturelle, la cellule est le véhicule sur lequel se concentre toute l'activité. Lorsque la fabrication pharmaceutique se concentre sur le niveau cellulaire, la nécessité de protéger la stabilité moléculaire à toutes les phases de la production reste un dénominateur commun pour garantir l'intégrité, la viabilité et l'efficacité du produit pharmaceutique. La vitesse à laquelle les produits biopharmaceutiques sont congelés, la température à laquelle ils sont initialement refroidis, le temps de séjour nécessaire pour imbiber complètement la charge et la libération à la température de stockage finale sont des fonctions qui ne peuvent être réalisées qu'avec un système à air pulsé. Lorsque des critères cGMP sont imposés et que la conformité aux réglementations pharmaceutiques ou relatives à la qualité des médicaments de la FDA 21 CFR est obligatoire, les performances et la documentation sont essentielles pour vérifier le temps de descente et l'uniformité de la température de l'équipement à ultra basse température. Le choix d'un congélateur à ultra-basse température à contrôle actif dans le cadre du processus de production global permet de se démarquer des conceptions de congélateurs conventionnelles.
En outre, lorsque les produits pharmaceutiques sont acheminés en vrac, la nécessité d'une capacité de refroidissement à haut volume exige un équilibre entre la taille et la conception des armoires, la capacité de réfrigération, la capacité d'élimination des BTU, la conception du chargement de l'inventaire, le suivi des performances et la tenue de registres à tous les stades.
Considérations relatives à l'équipement pour le retrait et le stockage des produits biopharmaceutiques
Tous les congélateurs à ultra-basse température ne sont pas en mesure de fournir en toute sécurité les conditions nécessaires à la congélation et à la décongélation des produits biopharmaceutiques. Quelle que soit la température prévue, une compréhension de base des catégories de congélateurs à ultra basse température comprend la différence entre les congélateurs de stockage et les congélateurs de traitement, le refroidissement par paroi froide et par air forcé, le fonctionnement en régime permanent et en régime de traitement, la capacité d'élimination de la chaleur et son effet sur les mécanismes cellulaires. Bien que la science de la conservation biologique soit vaste et comprenne des permutations spécifiques à ce qui est congelé, dans quel but et pour combien de temps, la nécessité de congeler un produit biologique, de le stocker, de le décongeler et de le transporter est essentielle pour l'industrie biopharmaceutique.
La plupart des congélateurs à très basse température utilisés pour le stockage de routine et la conservation à long terme sont conçus comme des armoires à parois froides avec un contrôle passif de la température. De l'air froid entoure la charge du congélateur, qui atteint naturellement un état stable au point de consigne souhaité, généralement -80°C, sans circulation d'air supplémentaire. Une fois congelées, les cellules peuvent être conservées indéfiniment dans ces conditions, bien qu'il soit impossible de connaître les effets du processus de congélation jusqu'à ce que les cellules soient décongelées, peut-être des mois ou des années plus tard. Alors que les congélateurs ultra-bas traditionnels fonctionnent bien pour finaliser les produits pharmaceutiques congelés, seul un congélateur à air pulsé conçu pour la congélation à haut débit peut éliminer l'incertitude quant à savoir si une charge de produits est complètement congelée à la bonne température après un pulldown approuvé.
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Technologie de convection à air pulsé
Si le stockage passif en paroi froide a sa place dans l'équation globale, la nécessité d'une congélation à vitesse contrôlée reste un élément à prendre en compte pour amener les produits pharmaceutiques biopharmaceutiques au point de consigne en premier lieu. Dans ce cas, un congélateur à air pulsé, souvent appelé congélateur à tirage forcé ou "blast", permet un contrôle actif de la température d'abaissement et de trempage, de la libération à une température de stockage plus chaude et de la capacité à lancer une décongélation à vitesse contrôlée à la demande. La précision du contrôle, généralement établie en nombre de degrés par minute, la précision de la température au degré près et l'uniformité de la température sur l'ensemble du produit stocké sont essentielles à ce processus. En l'absence d'uniformité de la température, les attentes en matière de reproductibilité et de qualité optimale du produit pharmaceutique ne peuvent être satisfaites.
Malgré la biochimie et la physique de la production biopharmaceutique, le contrôle de la température tout au long du processus est absolu, de la production au stockage et à la protection de la chaîne du froid. Cela a été largement prouvé lors de la pandémie de COVID-19, lorsque les sociétés pharmaceutiques ont été confrontées à des problèmes de transport et de stockage sur le dernier kilomètre, en raison des exigences de stockage à très basse température des vaccins à ARNm. Lorsque les conditions de transit ne pouvaient être documentées, les lots de vaccins étaient rejetés car leur efficacité ne pouvait plus être garantie.
L'utilisation de congélateurs à ultra-basse température dans la production biopharmaceutique est une convergence de la technologie de la réfrigération, de la chimie et de la physique des mélanges de réfrigérants, de la science de la biologie cellulaire, de la logistique de la production et du stockage, et d'un engagement intégré d'assurance de la qualité qui offre une documentation de bout en bout. Des preuves anecdotiques suggèrent que les produits pharmaceutiques congelés pour le stockage ne sont pas toujours congelés dans leur intégralité. Il faut plus qu'une apparence pour s'assurer de la conformité de la température cible. C'est pourquoi un congélateur à air pulsé peut être programmé pour congeler un produit à partir de la température ambiante à une vitesse contrôlée. Cela permet aux ingénieurs en bioprocédés de poursuivre la fonction de congélation jusqu'à la température de stockage cible et de maintenir la charge de produit à une température plus profonde afin de tremper complètement les matériaux en vrac à une température inférieure à la température de stockage cible à long terme. Une fois la période d'attente terminée, la charge peut être libérée à une température de stockage plus élevée, généralement -80°C.
Une fois que les produits pharmaceutiques sont correctement congelés, ils peuvent être transférés dans des chambres froides pour le stockage des stocks avant expédition. Dans ce cas, la fonction de congélation est une fonction de maintenance au lieu d'un processus d'extraction. Les chambres froides ne doivent être utilisées que pour le stockage, et non pour le déstockage. Contrairement aux congélateurs de stockage, y compris les chambres froides, les congélateurs à air pulsé sont basés sur les performances pour la protection des cellules, un résultat qui met l'accent sur la rapidité du travail et l'importance de la qualité. Parce que les congélateurs à air pulsé à très basse température peuvent refroidir plus rapidement et avec un meilleur contrôle sur le processus d'extraction, ils sont un élément essentiel du processus de production.
Bien que la plupart des processus pharmaceutiques restent confidentiels, des informations supplémentaires sur la congélation et la décongélation à vitesse contrôlée sont disponibles auprès de ressources industrielles telles que l'International Society for Biological and Environmental Repositories (ISBER) et de fabricants tels que FARRAR™, alimenté par Trane Technologies.
Conçue pour les applications de bioprocédés, la chambre à débit contrôlé de la série 4000 offre uniformité et répétabilité dans les applications de congélation et de décongélation rapides et contrôlées. La technologie unique de refroidissement par convection d'air forcé réduit considérablement les temps de congélation/décongélation de +40°C à -80°C, les faisant passer de plusieurs jours ou semaines à quelques heures. Les profils de congélation/décongélation programmables et l'acceptation universelle des contenants signifient qu'une seule chambre de congélation répond à de multiples besoins en matière de produits et de substances médicamenteuses.
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Notes de bas de page
- William J. Rayfield, Sunitha Kandula, Heera Khan, Nihal Tugcu, " Impact of Freeze/Thaw Process on Drug Substance Storage of Therapeutics ", Journal of Pharmaceutical Sciences, Volume 106, Issue 8, 2017, Pages 1944-1951, https://doi.org/10.1016/j.xphs.2017.03.019.
- Nikola Radmanovic, Tim Serno, Susanne Joerg, Oliver Germershaus, "Understanding the Freezing of Biopharmaceuticals : First-Principle Modeling of the Process and Evaluation of Its Effect on Product Quality," Journal of Pharmaceutical Sciences, Volume 102, Issue 8, 2013, Pages 2495-2507, https://doi.org/10.1002/jps.23642.
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